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近日，知名学术期刊PNAS发表了一项研究，阐明了改进T细胞疗法的新策略——通过敲除嵌合抗原受体T细胞（CAR-Ts）和T细胞受体T细胞（TCR-Ts）中两种炎症调节蛋白的基因，可以极大地增强免疫反应，有望为实现T细胞疗法治疗实体肿瘤提供新的方法途径。
T细胞疗法是一种利用免疫系统的力量来对抗癌症的免疫疗法，利用基因工程技术对患者自身的T细胞或同种异体T细胞进行改造，使其具有靶向并摧毁癌细胞的能力，目前主要的T细胞治疗类型包括CAR-T疗法和TCR-T疗法。
虽然T细胞疗法作为癌症的潜在治疗手段前景广阔，但仍有一些挑战亟需解决，譬如对实体瘤的疗效不佳、耐药性、潜在的毒副作用、以及制作工序复杂等。其中，T细胞衰竭往往被认为是引起细胞疗法耐药、影响其抗癌效力的主要因素。
T细胞衰竭是一种T细胞功能失调的状态，可能发生在慢性感染、癌症或其他疾病的背景下。此时，“疲惫”的T细胞失去了对抗原做出有效反应的能力，导致免疫反应减弱，从而限制了T细胞疗法的有效性。
图片来源： 123RF
虽然目前关于T细胞衰竭的成因尚不清楚，但它被认为是TCR-Ts和CAR-Ts不能对抗实体瘤的主要原因之一。为此，研究人员已经尝试了多种不同的方法来阻止实体瘤中的T细胞衰竭。
“我们希望在实体瘤患者中启用CAR-T疗法，其中包括最常见的癌症类型，”该论文的主要作者、CAR-T细胞疗法的先驱Carl June教授在采访中说道，“我们的研究表明，靶向免疫炎症调节因子的策略值得进一步研究，以增强T细胞的效力。”
Carl June教授的实验室的策略集中在两种调节免疫反应的蛋白质——Regnase-1和Roquin-1上，这是一对负责降解mRNA的蛋白质，这些mRNA分子可以编码产生炎症分子并激活T细胞。先前的研究表明，单独抑制Regnase-1和Roquin-1可以改善T细胞对癌症的反应，也可以中断它们之间的相互作用。
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在这些发现的基础上，研究小组使用CRISPR-Cas9基因编辑技术敲除了靶向间皮素（mesothelin）抗原的CAR-Ts和靶向NY-ESO-1抗原的TCR-Ts细胞中的Regnase-1和Roquin-1基因中的一个或两个。敲除上述基因中的任意一个或两个后，研究人员观察到这些细胞中与更强烈炎症反应相关的基因表达升高，他们随后在患有不同类型癌症的小鼠模型中测试了这些细胞的抗肿瘤潜力。Regnase-1单敲除和双敲除的CAR-Ts和TCR-Ts都对肿瘤都有效，产生的T细胞也比对照组多得多，即使肿瘤完全清除后也是如此，一些小鼠甚至因此产生了毒性。
这一现象也引起了研究人员对于该策略的安全性隐患的思考，他们在论文中写道，鉴于临床上Regnase-1和Roquin-1基因完好的CAR-Ts治疗在患者中已经显示出了类似的毒性，敲除上述基因的CAR-Ts由于细胞因子功能的增强和扩展，可能具有更大的神经毒性。
研究人员补充解释说，评估这些安全因素对于该疗法的临床转化工作非常重要，这些工作可以使用新兴的临床前模型来完成。
未来，研究人员将继续评估Regnase-1和Roquin-1作为潜在的治疗靶点，以及其他基于T细胞的炎症调节因子对于改善T细胞疗法效力的影响。研究人员指出，考虑到这些蛋白质在其他情况下对于预防炎症失控和自身免疫性疾病的重要性，他们认为暂时而非永久性地破坏这些蛋白的方法或许才是有用的。在此情形下，CRISPR-Cas9可能并不是最合适的方法。在之后的研究中，他们也将考虑其他的条件性基因调控方式，以便将这些工作成果转化到临床环境中。
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参考资料：
[1] Mai, David et al. “Combined disruption of T cell inflammatory regulators Regnase-1 and Roquin-1 enhances antitumor activity of engineered human T cells.” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America vol. 120,12 (2023): e2218632120. doi:10.1073/pnas.2218632120
[2] 2-protein knockout helps T-cell therapies hit harder，Retrieved March 15th, 2023, from https://www.fiercebiotech.com/research/two-protein-knockout-helps-t-cell-therapies-hit-harder
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